化疗+免疫“黄金时机”被发现，晚期非小细胞肺癌患者疗效显著提升！

作者：雨过天晴

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中具有重要地位，且化疗联合免疫治疗已成为各临床指南推荐的针对无驱动基因突变晚期NSCLC患者的一线治疗方案。而在二者的使用时机方面，既往研究都未做过多探讨，临床指南则多推荐两类药物均在治疗第1天应用。

近年来，相继有多项研究在尝试通过优化用药时机，提高免疫+化疗方案用于各类实体瘤的疗效，而且已有一些初步临床数据显示，先用化疗而“延迟”数天使用免疫治疗可能会比治疗周期第1天同步用药更好，但基本均停留在观察到现象的阶段。不久前，在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊发表的一项最新研究成果为化疗与免疫治疗联用的“黄金时机”给出了答案。

图片来源：Journal for ImmunoTherapy of Cancer

化疗3天后加入免疫 疗效显著提升

这项研究是由郑州大学第一附属医院张毅、王丽萍团队与河南省人民医院仓顺东团队合作完成的一项前瞻性队列研究，探讨了免疫治疗与化疗的最佳使用时机，尤其针对驱动基因阴性的晚期NSCLC患者。研究表明，化疗后第3天是应用PD-1抑制剂的最佳时机，这一方案相比于传统的同步使用免疫治疗和化疗的方法，能够显著提高患者的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及中位无进展生存期（mPFS）。这项研究为临床实践提供了新的视角，提出化疗后3天再使用免疫治疗可能是更有效的方案。

在纳入的170例NSCLC患者中，102例患者入组指南推荐的同步使用免疫+化疗组，68例纳入免疫治疗延期三天使用组。最终结果证明，免疫治疗延迟3天的序贯治疗和传统的化疗和免疫治疗同时应用相比，ORR从传统方案的37.1%提升至67.7%，DCR从80.6%提升至98.4%。在无进展生存期方面则延长的时间更为显著，从8.3个月升至14.4个月，所有关键数据都得到显著提升。研究结果还显示，延迟3天再应用免疫治疗的方案还能减少T细胞功能耗竭，并显著增强新克隆T细胞的扩增与活化。

为何是“3天”

化疗期间免疫系统经历着复杂而快速的变化，如T细胞活化与耗竭的动态交替、关键分子表达水平的波动等，如何抓住最佳时机是传统同步治疗难以解决的核心问题。该研究通过对PD-1表达、T细胞功能、及免疫抑制分子动态变化的全面分析，揭示了免疫效应的时间依赖性。

在临床前研究中，研究人员先对29例仅接受标准含铂化疗的晚期NSCLC患者外周血样进行分析发现，患者CD8+T细胞的PD-1表达水平在化疗后第1、2天均低于基线，但在第3天会回升到与基线时相当乃至更高的水平，随后在第5-7天再回落到基线水平；同时，CD8+T细胞中的中心记忆（Tcm）和效应（Teff）亚群占比，以及CD28等激活标志物表达水平，也在化疗后第3天占比相对最高。

另一方面，髓系来源免疫抑制细胞（MDSCs）的PD-L1表达水平同期则处在低谷期，这提示了免疫抑制性较弱，为PD-1抑制剂的使用创造了更佳的条件。值得注意的是，化疗后的第1、2天还存在CD8+T细胞凋亡增多的情况，而在此期间使用PD-1抑制剂则会加剧凋亡，显然不是好事。

由此，研究者推测出化疗后第3天联合应用抗PD-1抗体应该是最佳时机，疗效可能优于二者的同步应用。随后通过转移瘤小鼠模型进一步验证了这一临床发现，化疗后第3天为免疫系统状态的一个最佳窗口期。此时应用PD-1抑制剂可有效恢复CD8+T细胞功能，避免早期用药可能引发的CD8+T细胞凋亡增多的问题。随后，又进一步通过队列研究进行证实，明确了化疗后第3天给予免疫治疗疗效最佳，且安全性可靠。

肺癌作为全球发病人数和死亡人数最高的恶性肿瘤，其治疗始终面临诸多挑战。免疫治疗的出现和广泛应用为晚期患者带来了新的希望，但我们对于治疗时机、治疗时长等的研究还不够充分。上述研究不仅在临床疗效上显示了延迟使用免疫治疗的潜力，还在机制层面提供了一定的解释，为未来大规模临床研究提供了基础支持，也为广大医生和患者在临床治疗中提供了重要参考。

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文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。

求问大家对这项研究有何看法，感觉可靠性如何，是否存在不同的意见等等？@申医生 @闯关3AN2 @阳光～ @keenman @地狱老师

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Zx314159 发表于 2025-01-28 00:20
求问大家对这项研究有何看法，感觉可靠性如何，是否存在不同的意见等等？@申医生 @闯关3AN2 @阳光～ @keenman @地狱老师

以下个人观点，如何看待一个文章 ，是否可靠.。。。。应该按照行现有的循证医学的证据级别来理解。。。这个试验是单中心的，中位随访时间没交代，研究终点显然不高级，仅仅一个mpfs，还没有给出结果。。。。所以这个算不上证据，是个经验或者叫线索，值得科学家们进一步研究，看看是否值得开展全球的多中心的大型的3期临床试验，这个如果得出结论，我才认为叫做证据，才能够指导患者的实践。。。。。简单讲，法官判一个人有最，必须证据确凿，不能靠这个东西，这个只是有嫌疑，而且根据证据级别的高低，判罪以后，还要看判几年或者无期。。。如果根据类似这个的东西判刑，法官一定会被人刀刀叨叨。。。。

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Zx314159 发表于 2025-01-28 00:20
求问大家对这项研究有何看法，感觉可靠性如何，是否存在不同的意见等等？@申医生 @闯关3AN2 @阳光～ @keenman @地狱老师

理论上化疗如果有效，肿瘤细胞坏死会释放更多抗原激活免疫疗效，既往的临床研究为了避免化疗副反应重无法上免疫都是先用免疫或者同时用免疫，如果免疫起作用，再联合化疗有更好疗效，这个文章的原理我是认可的

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申医生 发表于 2025-02-01 09:58
理论上化疗如果有效，肿瘤细胞坏死会释放更多抗原激活免疫疗效，既往的临床研究为了避免化疗副反应重无法上免疫都是先用免疫或者同时用免疫，如果免疫起作用，再联合化疗有更好疗效，这个文章的原理我是认可的

谢谢申医生！

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现在化疗前都会使用地塞米松等激素，理论上会抑制免疫，所以免疫在化疗后几天等激素作用消失后再用，可能会更有效果。这种解释是不是也可以？

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闯关3AN2 发表于 2025-01-28 16:01
以下个人观点，如何看待一个文章 ，是否可靠.。。。。应该按照行现有的循证医学的证据级别来理解。。。这个试验是单中心的，中位随访时间没交代，研究终点显然不高级，仅仅一个mpfs，还没有给出结果。。。。所以这个算不上证据，是个经验或者叫线索，值得科学家们进一步研究，看看是否值得开展全球的多中心的大型的3期临床试验，这个如果得出结论，我才认为叫做证据，才能够指导患者的实践。。。。。简单讲，法官判一个人有最，必须证据确凿，不能靠这个东西，这个只是有嫌疑，而且根据证据级别的高低，判罪以后，还要看判几年或者无期。。。如果根据类似这个的东西判刑，法官一定会被人刀刀叨叨。。。。

谢谢您，我也理解这个研究不能算是高级别证据，要说直接改写指南目前是谈不上的。主要是在考虑实际操作中调整成免疫推迟三天是否可行，哪怕没有获益，只要效果不会更差就行。但如果还有别的理论给出截然相反的意见，这就要更加慎重了

                               
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Zx314159 发表于 2025-2-1 11:57
谢谢您，我也理解这个研究不能算是高级别证据，要说直接改写指南目前是谈不上的。主要是在考虑实际操作中 ...

你想法没问题的。2年前我也看到有研究免疫后面一天两天再去化疗可能的疗效更好，后来这个方向并没有被大多数医院采纳，我觉得可能2个原因。。。。。一个是大多数的疗效并没有特别好，它免疫后身体内的血药浓度是有的，免疫半衰期比较长，20多天的半衰期，化疗也是类似，所以只要都处在药物的半衰期之内，化疗免疫的联合应该不会由于同一天或者先后几天，就有那么大的疗效差距吧。。。。另外，医院住院安排，护士输液的操作会因为分开增加工作量，对于床位紧张的患者多的，医院似乎没有这种积极性的。。。。。所以，如果你医院同意的话，也没什么坏处。