恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
$ R, X$ _2 X7 s*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
* ?6 `, F/ B9 B1 u7 q*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
结果
*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
+ X' {4 m  Y! N7 D$ C*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
1 I' v3 s( s" H8 g2 \25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
患者的具体分子概况
0 R6 V( Z0 u* }. Q
24例颅外实体瘤患者的瀑布图
  A, |* B3 ?5 S* V0 `*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
6 T+ D! d4 ]6 b7 G8 U1 ]*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
*24位患者中位肿瘤降低了60％。

; L" A& r* n# k, V+ z数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月

2 u( n* i, O0 U: E: A/ }* Q颅内活性
( T- u# f) V8 }! U" A% f+ L在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。
( M8 C9 {1 F" Z' d
. x2 }  B, J8 _" x8 T/ |9 H剂量
空腹或随餐
7 Z( Y2 r8 \9 o7 ?& j4 f4 h成年人每天一次600mg
  r! {: F' z3 s8 e1 L! Y≥12岁的儿童和青少年
, r) [5 |# K! L* T; C9 x0 Z表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
4 I7 J/ @0 R5 m2 }9 C; e表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
$ q  g$ t! U0 a. E5 R表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
' V4 S3 T, L: [3 C8 ?+ x0 ^; t副作用
; o2 m6 D& ~5 g- z; m（ALKA-372-001或STARTRK-1）


参考文献
) u* C; R9 G7 q: U/ m: B0 G2 {Note: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
8 w! u0 |1 f% U2 K: n! W' Z& QS. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
A. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.