卵巢癌免疫治疗取得了哪些进展？

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卵巢癌患者使用免疫治疗药物仍具有挑战性。2018年的III期试验中都没有获得较好的数据结果，免疫疗法治疗卵巢癌未来作用效果如何仍不清楚。

" P4 U7 m$ e5 \3 I! b$ X# t' s& @2018年卵巢癌免疫治疗数据
) y6 N4 k" h* i) |" q例如，在2018年11月，PD-L1抑制剂avelumab（Bavencio）的开发商Merck KGaA和Pfizer宣布：在III期JAVELIN Ovarian 200试验中，在铂类耐药/难治性卵巢癌患者中对比单独使用聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD），单独使用avelumab、或者PLD联合使用，均未能显示无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的显着改善。

! ]- i' b: _$ k; `) Y另一个较吸引人的研究领域是免疫疗法与PARP抑制剂的组合。例如，I / II期TOPACIO / KEYNOTE-162试验（NCT02657889）正在研究使用PARP抑制剂niraparib（尼拉帕尼，Zejula）加PD-1抑制剂pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）治疗复发性卵巢癌的铂类耐药患者，这些患者多为BRCA野生型和同源重组缺陷（HRD）阴性。结果（n = 62，截至2018年1月）显示所有铂类耐药卵巢癌患者的总反应率（ORR）为25％。在11名具有肿瘤BRCA突变的可评估患者中，ORR为45％。

  |' l8 [- a, e) ]此外，II期MEDIOLA试验评估PARP抑制剂olaparib（奥拉帕尼，Lynparza）和PD-L1抑制剂durvalumab（德鲁单抗，Imfinzi）联合用药的结果显示复发性铂敏感BRCA突变卵巢癌患者的ORR为72％，这是一组较为理想的治疗结果。
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妇科肿瘤免疫治疗进展如何？
embrolizumab（派姆单抗，Keytruda）被批准用于2种妇科肿瘤类型。

; ]' K) W, a& L, ]; h0 ?! w- O子宫内膜癌（需MSI-H）
FDA批准其用于患有晚期和/或转移性非微卫星不稳定性高（MSI-H）/错配修复丰富（pMMR）子宫内膜癌的患者，其疾病在至少一次全身治疗后恶化。pembrolizumab被批准用于与肿瘤类型无关的所有MSI-H的肿瘤治疗。在子宫内膜癌中，这是非常适用的，因为28％的新诊断的子宫内膜癌是MSI-H。

宫颈癌（需PD-L1阳性）
) l6 {" I, m0 l& t7 DFDA批准其用于治疗复发或转移性宫颈癌患者，化疗期间或之后疾病进展，其肿瘤表达程序性细胞死亡配体1（PD-L1；综合阳性评分[CPS]≥1）， FDA同时批准PD-L1 IHC 22C3 pharmDx作为伴随诊断检测PD-L1的表达水平。
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  F' M9 r/ r# ^) J/ V" z5 f9 r但FDA没有批准任何卵巢癌的免疫疗法。话虽如此，别忘了万能PD-1，我们可以使用pembrolizumab治疗MSI-H卵巢癌。MSI-H的检出率在高级别浆液性卵巢癌中非常低，它约为1％至2％。
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其他卵巢癌亚型如低级子宫内膜样卵巢癌、明细胞卵巢癌中均可看到MSI-H，建议进行MSI检测评估pembrolizumab治疗效果，说不定就捞到了一棵救命稻草。
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Dana-Farber癌症研究所观察了30个透明细胞癌亚型，其中3个是MSI-H，肿瘤浸润淋巴细胞数量很高，且PD-L1高表达。透明细胞卵巢癌患者，通过免疫组织化学法进行MSI-H检测非常有价值。虽然MSI-H非常罕见，但这些肿瘤很难治疗，治疗手段极其有限。如果检测出MSI-H，那么免疫疗法非常有意义。

1 K- M  j% n- Z7 n" P2 K. N卵巢癌免疫治疗进展如何？
5 c! I3 Q6 b" t2 x! i# F2 l9 s) e虽然没有FDA批准的卵巢癌免疫治疗适应症，但已有多项研究将免疫治疗视为单一药物或联合治疗手段。除了MSI-H卵巢癌，单药免疫治疗在卵巢癌中很难有效。若检测出MSI-H，可以选择派姆单抗进行治疗。

8 B9 [* o( z% _8 q2015年，一项20例铂类耐药卵巢癌患者中，nivolumab（Opdivo）治疗反应率为15％，治疗结果与PD-L1阳性或阴性没有关联。2名透明细胞癌种1名患应答，但不知道是否MSI-H。Ib期JAVELIN试验研究了124名患者，avelumab应答率为9.7％。PD-L1阳性肿瘤[CPS≥1％]反应率约为12％。对于PD-L1阴性肿瘤，反应率仅为6％。

. O/ e, ^& R( \; m) r8 ]3 @& i+ i% W8 Z最后，2018年ASCO年会上发表的Dana-Farber癌症研究所的KEYNOTE-100试验，pembrolizumab治疗客观反应率为8％。CPS≥10％肿瘤反应率为17％。
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- w' U& [6 B" h0 Y  d其他免疫联合治疗方法，如联合化疗（阿霉素和avelumab）、联合抗血管生成抑制剂（nivolumab和bevacizumab）、联合PARP抑制剂（olaparib和durvalumab）在2018年都取得了一定的进展。

一项关于单药CTLA-4抑制剂ipilimumab（伊匹单抗，Yervoy）的研究，该研究包括11名卵巢癌患者中有2名有反应。一名患者有极大的反应，获得了持续95个月的部分反应。另一名患者病情稳定约6个月。

, P, A) H: q/ S2 s由此引发了nivolumab联合ipilimumab对比单药nivolumab的组合研究，称为NRG-GY003试验。与单药nivolumab相比，组合疗法有更高的客观反应率（33％ vs 11％）。PFS也有统计学上的显着改善。尽管我们仍在等待数据成熟，但这些反应似乎是持久的。此外，透明细胞卵巢癌对组合疗法的反应更好。

5 ^' h) m6 H. a+ ]3 [6 K总的来说，我们不能说哪一个更好。但是，与单一免疫疗法相比，组合疗法似乎都提高了应答率。虽然卵巢癌免疫治疗步伐缓慢，但这不能阻止我们进一步追求免疫组合疗法的信心，我们仍坚信免疫治疗是卵巢癌治疗未来的希望。
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